對乙酰氨基酚在加拿大使用50余年，廣泛用于鎮痛解熱，遵醫囑使用安全有效。盡管對乙酰氨基酚的安全性早已確定，但這種藥物依然是加拿大急性肝功能衰竭的主要誘因。在加拿大和其他國家，仍然不斷發生與對乙酰氨基酚相關的嚴重肝損害事件。多年前就已認識到了對乙酰氨基酚對肝臟的影響，過去十年內，加拿大衛生部針對對乙酰氨基酚的安全性相關信息，采取了多種應對措施。

2009年，應“制定更嚴厲標簽警告內容，以減少對乙酰氨基酚非故意過量事件”的要求，加拿大衛生部進行了一次初步安全審查。審查結束后，于2009年發布了一份指導文件《對乙酰氨基酚標簽標準》，以更新對乙酰氨基酚非處方藥的標簽。

加拿大衛生部努力減少加拿大用藥者的健康風險因素，為此實施了一次更為深入的科學審查，以評估補充證據及加拿大用藥現狀。《加拿大對乙酰氨基酚過量和肝損害報告（2014）》（下文簡稱為《對乙酰氨基酚報告》）含有關鍵性調查結果，并提供了進一步減少加拿大用藥者肝損害風險的建議。

一、背景信息

長期以來，對乙酰氨基酚處方藥與非處方藥一直用于鎮痛解熱，在加拿大的使用歷史可追溯至1961年。市售對乙酰氨基酚包括單方和復方產品，例如感冒咳嗽藥或麻醉鎮痛藥。超過475種不同的對乙酰氨基酚產品被許可上市，其中絕大多數為非處方藥。目前，加拿大和其他許多國家的對乙酰氨基酚的最大推薦日劑量為4 g，建議鎮痛的最長持續用藥時間為5天，解熱為3天。

雖然通常認為遵醫囑服用時對乙酰氨基酚是一種安全藥物，但是，服用過量的對乙酰氨基酚（即超過標簽的規定用量），無論是有意或無意，均可造成嚴重肝損害，包括急性肝衰竭。一般認為成人劑量超過每天10 g（或每天150 mg/ kg）即可造成肝損害。然而，也有極少數報告表明使用低于最大推薦劑量造成成人肝損害，這種情況多見于已有肝臟疾病的患者。有證據表明使用對乙酰氨基酚所引發的肝損害風險在某些情況下可能會增加，例如酗酒、營養不良、某些肝臟疾病或超過推薦的持續使用時間。

加拿大衛生部采取了許多措施來調查并減少對乙酰氨基酚相關的肝損害風險。加拿大衛生部就對乙酰氨基酚的安全使用問題發布了2個公告：1份于2003年2月發布，另1份于2011年1月發布。此外，于2009年完成了對乙酰氨基酚誘導肝損害的初步安全性審查。加拿大衛生部于2009年11月發布了《對乙酰氨基酚標簽標準》，內容包括改進后的警告內容，提示藥物過量可能導致嚴重肝損害以及潛在致死性肝損害，同時還包括依據體重和年齡的兒童用藥指南。2009年安全性審查也建議加拿大衛生部設立跨局工作組，以進一步研究對乙酰氨基酚誘發的肝損害風險。這些活動與其他國家的工作方向相一致。

二、目的

這份報告的目的是評估加拿大國內的對乙酰氨基酚相關肝損害風險。考察范圍包括發表的科學和醫學文獻、管理部門文件、加拿大衛生部收到的藥品不良反應報告、來自加拿大醫院和驗尸官辦公室的數據、用戶信息調查。

三、主要發現

（一）加拿大對乙酰氨基酚使用情況

加拿大每年銷售逾40億份對乙酰氨基酚，其中約15%為處方藥。復方產品包括感冒咳嗽藥（OTC）以及含麻醉劑的鎮痛藥，占全部售出對乙酰氨基酚產品的一半以上。

（二）對乙酰氨基酚過量、肝損害和住院

1、對乙酰氨基酚過量

該報告發現，加拿大每年有4000多例對乙酰氨基酚過量導致住院的病例。約1/5病例是由于患者用藥無意間超過了推薦劑量。還有一項重要發現，即加拿大非故意過量導致的住院人次呈上升趨勢。

青少年和年輕成人是最有可能發生對乙酰氨基酚過量（包括故意過量和非故意過量）的年齡組。報告還發現，與男性相比，對乙酰氨基酚過量在女性中更為常見。處方藥中復方制劑（對乙酰氨基酚+麻醉劑）過量造成的肝損害病例數量相對較多，因其使用時間較長或者可能被誤用/濫用。

2、對乙酰氨基酚與肝損害

在很多國家，如加拿大、美國、英國和澳大利亞，對乙酰氨基酚是引發包括急性肝衰竭在內的全部嚴重肝損害事件的主要誘因。報告指出，加拿大每年發生的250多例對乙酰氨基酚相關嚴重肝損害病例中，一半以上與非故意過量有關。這意味著非故意過量造成的嚴重肝損害可能比故意過量造成的嚴重肝損害更為普遍。多數病例涉及對乙酰氨基酚單方產品或含麻醉劑的復方產品。

另外，加拿大藥物警戒委員會收到的對乙酰氨基酚相關肝損害報告的病例中，1/5病例所提及的劑量處于推薦劑量范圍內（即低于4g/天，相當于8片加強型對乙酰氨基酚500mg片劑）。許多病例中，患者存在著可識別的對乙酰氨基酚肝損害風險因素，例如酗酒或病毒性肝臟疾病。

四、結論

雖然對乙酰氨基酚是一種安全有效的藥物，但若不遵醫囑使用（例如超過推薦劑量或推薦療程），依然存在著嚴重肝損害風險。讓人們意識到某些藥品中存在對乙酰氨基酚并且不按照產品標簽使用時對乙酰氨基酚可導致肝損害風險，有助于減少可造成嚴重肝損害的非故意過量事件。

2014年《對乙酰氨基酚報告》為減少對乙酰氨基酚相關肝損害，特別是非故意過量肝損害，提出了多種參考建議。這些建議包括限制消費者一次可以購買的對乙酰氨基酚總量；降低最大推薦日劑量；降低某些產品中的對乙酰氨基酚含量；減少每份包裝中的單位數量；重新評估對乙酰氨基酚和麻醉劑復方產品的作用。此外還專門推薦了加強兒童安全用藥的具體措施，例如要求所有兒童液體藥品配備準確的給藥裝置。

五、完成《對乙酰氨基酚報告》后加拿大衛生部采取的行動

2014年7月，加拿大衛生部就《對乙酰氨基酚報告》和建議的風險最小化方案，與包括患者安全組、藥劑師、零售藥房和行業協會在內的各方利益相關者舉行了討論。此次討論的成果是，加拿大衛生部和利益相關者代表組成一個指導委員會，共同開發和實施促進對乙酰氨基酚安全使用的教育模式。此次協作促成了關鍵性教育資訊的開發，于2015年夏季開始，利益相關者將通過各種傳播渠道與公眾分享這些教育資訊。加拿大衛生部還將使用社交媒體來傳播這些關鍵性訊息，Healthy Canadians Web（健康加拿大人）網站上已經發布了一個網頁，告知公眾安全使用對乙酰氨基酚。另外，加拿大衛生部發布了一個Next鏈接，引導讀者前往另一個信息更新網頁，幫助教育和提醒加拿大人安全使用對乙酰氨基酚。

2014年10月，加拿大衛生部設立了一個內部小組，評估其余方案中哪個最具有可行性，該小組還將針對這些方案征求外部意見。加拿大衛生部對健康系統、政策、監管、國際觀點進行了考察，以確定風險最小化方案的可行性。討論過程中，《對乙酰氨基酚報告》完成后出現的新信息，連同其他國際監管機構所采取的行動（主要為美國FDA），均被納入了考慮范圍。為了反映出這些進展，《對乙酰氨基酚標簽標準》在進行修訂，以協助教育消費者使用對乙酰氨基酚可能帶來的風險。

六、后續步驟

加拿大衛生部正在與其利益相關者合作，對《對乙酰氨基酚報告》中提出的其余風險最小化方案的可行性和預期有效性進行深入分析。正在考慮減少所有含對乙酰氨基酚產品口服和直腸給藥劑型的最大推薦日劑量，并減少某些產品的單位劑量。正在考慮改進產品說明書和包裝，包括所有出售的兒童液體產品需配備準確的給藥輔助裝置的要求。《對乙酰氨基酚標簽標準》一旦更新，將于2015年夏天在網站上發布，征求利益相關者意見后定稿。

深入分析結束后，計劃于2015年秋天與利益相關者進行技術討論，考慮內部小組所建議的風險最小化方案。此外，加拿大衛生部將繼續與利益相關者合作，進一步開發對乙酰氨基酚教育模式。