多晶型是藥物生產中普遍存在的現象，指分子以一種以上的晶體結構（包括原子的不同排序）存在。

不同晶型在熱力學、動力學和物理性質等方面有較大差異，可能對原料藥及制劑的穩定性、制劑的生產工藝、溶出度及生物利用度等產生影響，進而可能影響藥物的安全性、有效性和質量可控性。所以藥物的多晶型研究一直是制藥行業關注的焦點。

如何進行多晶型的篩選與分析？如何利用晶型限制仿制藥企的跟進……

為什么要進行多晶型研究？

一方面，晶型研究對于藥物的安全性、有效性和質量可控性具有重要意義。不同晶型藥物的化學組分是相同的，但其溶解度、溶解速率和穩定性等可能不同，從而導致生物利用度的差異。當晶型發生改變時，良藥可能變成無效藥，甚至變為毒藥。

另一方面，晶型專利是藥品專利保護護城河的重要一環。藥物晶型可以申請專利保護，而且新申請的晶型專利可延長原有藥物專利的保護期限，所以很多創新藥企都在積極參與藥物多晶型的研究。而仿制藥企，可以通過晶型篩選突破原研專利保護，在眾多競爭對手中實現“首仿”。

基于此，藥企越來越重視對晶型的研究。創新藥企如何利用晶型限制仿制藥的跟進？仿制藥又該如何利用晶型突破創新藥企的封鎖？

博騰上海藥物結晶中心總監盛斐博士認為，創新藥企如果想要對晶型進行專利保護，應開展多維度的晶型篩選實驗，盡可能的預研所有晶型、共晶等，預判商業化潛力大的晶型，積極進行專利布局。

仿制藥企也是一樣，因為突破的基礎仍然是晶型篩選。但想要突破，不僅是要找到新晶型，還要能穩定生產并保存。由于原研藥物已經做過晶型研究，穩定的、容易實現大批量生產的晶型可能已被原研藥企進行保護，所以仿制藥企想要做出突破性晶型，往往要求難度更大的生產工藝，風險也更高。

“但不管是原研還是仿制，最重要的還是時間點。”盛斐博士說，“仿制藥企首先是去找那些化合物專利已到期的產品，再看晶型專利是否被完整保護，然后尋找突破點來進行仿制。這其中，時間點是最重要的。”

如何進行多晶型的篩選？

一般來說，在藥物開發的早期階段，應進行徹底、可靠的晶型篩選。結合化合物的特性，采用合適的晶型篩查技術方法（化學的重結晶法，快速溶劑去除法，物理的晶格破壞法等），盡可能地找到更多的晶型，并確定適合、穩定的晶型進行研究。

然而，無論進行多么徹底的篩選，仍然存在一個不可避免的問題：是否真的找到了最穩定的形式？而且公司不可能無限地投入時間和資金到這種臨床前研究領域，晶型篩選需要做到什么程度？

盛斐博士認為，應根據具體項目的需求進行晶型篩選，篩選目的不同，篩選的程度自然不同。通常來講，要通過多種方法做100種左右條件下的篩分，盡可能地確保晶型篩選的完整性。

在原料藥的晶型得到充分認識及進行了必要的控制后，還應考慮其在制劑加工過程中可能因制劑工藝及輔料而發生晶型改變的問題。因為，在制劑工藝過程中遇到的多種情況都可能引發藥品晶型轉晶的發生，最終導致藥品質量的變化，比如溫度（干燥階段）、壓力（研磨、壓縮）或者水和溶劑（如濕法造粒）影響。

“藥品生產工藝和晶型相互影響，我們首先要確定哪個晶型在哪些條件下是比較穩定的，然后再根據這個條件來設計合適的工藝，以保證晶型的穩定性以及藥品的安全有效性。”盛斐博士說。

如何對晶型進行分析？

得到的多晶型需要通過多種固態分析表征晶型的物理化學性質以及綜合手段來評估優勢晶型的性能，最終篩選出“優勢藥物晶型”，即得到穩定性、臨床效果和安全性綜合效果最佳的藥物晶型。

對于不同藥物的不同晶型，其檢查方法的專屬性是不同的。進行晶型質量研究時，應根據化合物的自身特點，選擇適宜的、具有專屬性的晶型檢查方法。

目前常用的晶型定性和/定量分析方法包括單晶X射線衍射法、粉末X射線衍射法、差示掃描量熱法（DSC）、熱重分析（TGA）、紅外光譜法（IR）、拉曼光譜（Raman）、固體核磁共振波譜法（ssNMR）等。

盛斐博士表示，“這些表征方法多數僅能反映不同晶型某一方面的物理性質，所以我們可以選用多種檢測手段來進行綜合分析。”

“面對復雜的情況，例如含有較多輔料的處方中，可能需要選用更高靈敏度、分辨率的儀器來進行檢測分析。另外，過程分析技術(processanalyticaltechnology，PAT)也已開始在藥物結晶領域得到廣泛應用，用于實時監測反應或結晶過程的系統變化情況。”

據悉，PAT是通過對原料和反應過程中間產物的關鍵質量和行為隨時間的變化進行分析、設計和控制，從而得到高品質的產品。PAT可以原位觀察實驗現象，捕捉到肉眼看不見的多晶型產生的初始階段。而且PAT不僅包括在線表征設備還包括相關的過程控制方法和反饋手段等。利用PAT可及時觀測體系的變化情況并將其及時反饋給系統，可用于質量調整或預警等；此外還能得到更多連續化過程的信息。

CfPC自動結晶器和PAT

“當然，如何解釋收集到的信息，最重要的還是要有足夠經驗的人來進行分析，這樣才能更好地判斷晶型可能存在的影響。”

結語

在藥物開發中，晶型篩選是重要的一環，但如果單純地通過傳統實驗進行晶型篩選往往需要投入大量的人力、時間成本。

隨著AI、自動化等技術的出現，通過計算機模擬來輔助或進行藥物晶型篩選得到廣泛應用。計算機晶型預測，不僅可以縮短實驗周期，還可以給出晶型研究是否完備的理論預估。

但是，盛斐博士也提到，目前階段人才是最重要的。通過AI進行晶型篩選，它更多的是一個方向上的指引，它可以給我們的實驗設計做一個輔助，但這個晶型能不能得到還需要實驗去驗證。

PS:關于博騰/J-STAR藥物結晶中心（CfPC）

博騰/J-STAR的藥物結晶中心（簡稱CfPC）分為中國上海和美國新澤西兩個基地，為全球客戶提供綜合研發服務，不僅通過晶型研究和結晶工藝研發保證原料藥的所需性質或質量，而且旨在同步預測、監控和解決藥物開發中各個階段出現的結晶問題，以滿足當今制藥行業的不同藥物開發階段的需求。