腦膠質瘤是最常見的原發性顱內腫瘤，起源于腦神經膠質細胞，根據《中國腦膠質瘤診療指南 （2022 年版）》，我國腦膠質瘤年發病率為 5-8/10 萬人，5 年病死率在全身腫瘤中僅次于胰腺癌和肺癌，惡性程度高，而目前采用的手術切除、放化療乃至電場治療等方案給患者帶來的預后均不理想。為解決臨床需求的巨大缺口，醫藥界已將精準療法作為治療腦膠質瘤的新探索方向并取得顯著進展。

日前，在作為世界上規模最大癌癥研究會議之一的美國癌癥研究協會（AACR）年會上，同類首創的血小板衍生生長因子受體（PDGFRA）抑制劑阿伐替尼（國內商品名：泰吉華®）用于治療PDGFRA突變的高級別腦膠質瘤（HGG）患者的同情使用臨床數據公布，總緩解率達到50%且耐受性良好，引起廣泛關注。

無獨有偶，上個月，針對異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變的靶向用藥Vorasidenib公布一項臨床研究成果，其治療IDH突變低級別腦膠質瘤的三期臨床試驗中期分析達到無進展生存期（PFS）主要終點，這被醫學界認為是突破性進展。不過， Vorasidenib至今未在中國申報臨床研究，在我國市場的上市時間不可預期。

值得關注的是，全球頂級腫瘤診療學術聯盟美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）剛剛更新了中樞神經系統腫瘤臨床實踐指南，將已在國內上市的全球首款IDH1抑制劑艾伏尼布（國內商品名：拓舒沃®）列為部分種類腦膠質瘤的推薦用藥。而在今年2月，權威醫學雜志Nature Medicine發表了Vorasidenib和艾伏尼布治療IDH1突變低級別膠質瘤研究數據的對比文獻，結論是兩種藥物達到了相似的療效與安全性。

泰吉華®和拓舒沃®分別于2021年和2022年在國內獲批用于胃腸道間質瘤和急性髓系白血病領域，未來有很大潛力帶給國內腦膠質瘤患者新的治療希望，并在可及性與可負擔性方面滿足患者需求。

雙生子Vorasidenib與艾伏尼布

針對IDH1突變低級別膠質瘤療效相似

依據2021 年版 WHO 中樞神經系統腫瘤分類，腦膠質瘤被分為低級別腦膠質瘤（WHO1級和2級，約占30%）和高級別腦膠質瘤（WHO3級和4級），前者大部分最終會演變為后者。IDH包含IDH1、IDH2和IDH3 三種亞型，其中IDH1/2突變可導致腫瘤的發生，并被認為在膠質瘤的早期病理過程甚至起源過程中發揮關鍵作用，是為數不多的具有明確預后價值的分子病理指標。IDH在80%的低級別腦膠質瘤中呈高表達，而接近70%的低級別腦膠質瘤可出現IDH1突變，IDH1突變患者遠遠多于IDH2突變患者。

據悉，IDH抑制劑可作用于腫瘤細胞中的IDH突變位點，達到抑制腫瘤發展的效果。根據作用靶點，IDH抑制劑分為IDH1抑制劑、IDH2抑制劑和IDH1/2抑制劑3種。艾伏尼布片是在中美獲批且國內唯一上市的IDH1抑制劑，Vorasidenib是全球臨床進展最快的IDH1/2抑制劑但尚未獲批且未進入中國臨床，恩西地平是IDH2抑制劑并處于國內臨床三期。

根據今年2月Nature Medicine所發表文獻中的數據比較，Vorasidenib與艾伏尼布片療效與安全性接近，可謂是治療IDH1突變低級別膠質瘤的雙生子。艾伏尼布500 mg（每日一次）與Vorasidenib 50 mg在腫瘤中的藥物濃度均遠高于抑制突變的IDH1酶所需的IC50值，使腫瘤內2-羥戊二酸濃度的降低幅度相當，分別降低91.1%與92.6%；在抗腫瘤活性方面，艾伏尼布與Vorasidenib的客觀緩解率相近，治療持續時間相近；在安全性方面，兩種藥物耐受性均良好，未發生與治療相關的治療延遲。研究者分析，艾伏尼布的血腦屏障滲透性低于Vorasidenib，但血漿藥物濃度更高，故而在腫瘤中同樣達到了足夠濃度。

事實上，早在2020年，艾伏尼布就率先在頂級期刊Journal of Clinical Oncology公布了其治療IDH1突變晚期膠質瘤的研究數據，在66例患者中，艾伏尼布耐受性良好，未見劑量限制毒性報道，未達到最大耐受劑量，3級不良事件發生率為19.7%，其中3%（n=2）被認為與治療相關； 35例非強化膠質瘤患者中30例（85.7%）疾病穩定（SD），31例強化膠質瘤患者中14例（45.2%）病情穩定；非強化的中位PFS達到13.6個月。

基于艾伏尼布優秀的前期研究數據，NCCN推薦其用于多個類型的膠質瘤患者。在少突膠質細胞瘤、IDH1突變、1p19q共缺失型患者的系統治療中，對于復發或進展的WHO 2級，KPS評分≥60的患者，其他推薦方案中推薦艾伏尼布用于IDH1突變患者；對于復發或進展的WHO 3級，KPS評分≥60的患者，特定情況下可用方案中推薦艾伏尼布用于推薦方案治療失敗或不耐受的IDH1突變患者。在IDH1突變星形細胞瘤患者系統治療中，對于復發或進展的WHO 2級，KPS評分≥60的患者，其他推薦方案中推薦艾伏尼布用于IDH1突變患者；對于復發或進展的WHO 3或4級，KPS評分≥60的患者，特定情況下可用方案中推薦艾伏尼布用于推薦方案治療失敗或不耐受的IDH1突變患者。

業界人士推測，艾伏尼布啟動并完成相應的注冊性臨床研究后獲批用于IDH1突變低級別腦膠質瘤適應癥的概率極高。考慮到IDH1突變是主要的IDH突變類型，艾伏尼布在投入少量資金時間和入組少量病例的情況下就足以解決大部分IDH突變低級別腦膠質瘤的臨床需求。

PDGFRA信號傳導驅動HGG

阿伐替尼治療潛力凸顯

公開信息表明，H3K27M 突變型彌漫性中線腦膠質瘤（DMG）是一種以兒童發病為主的惡性程度高、預后極差的HGG，進展時的中位生存期不足六個月。在約20%的兒童HGG（pHGG）中發現PDGFRA突變，PDGFRA在H3K27M 突變型DMG中的表達顯著更高。而過去靶向治療研究并不成功，試驗用藥或是缺乏PDGFRA特異性，或是不能通過血腦屏障。

阿伐替尼是高特異性的強效PDGFRA抑制劑。美國食品藥品監督管理局（FDA）已批準其用于治療攜帶PDGFRA外顯子18突變（包括PDGFRA D842V突變）的不可切除性或轉移性GIST成人患者，以及治療晚期系統性肥大細胞增多癥成人患者。泰吉華®是中國首個獲批的用于治療PDGFRA外顯子18突變的胃腸道間質瘤（GIST）的治療藥物。

據AACR上公布數據，阿伐替尼在臨床前動物模型和HGG病人同情使用治療中顯示出優異療效：其具有高血腦屏障滲透性，能夠提高腫瘤類器官異種移植模型中實驗動物的存活率，HGG病人總緩解率達到50%且耐受性良好。該研究結果預示阿伐替尼很可能在PDGFRA突變的pHGG中發揮較好治療作用，并給后續臨床研究做出了方向性指引。

泰吉華®和拓舒沃®已在國內獲批上市

可及性與可負擔性快速提升

據估算，目前中國每年新確診的IDH1突變腫瘤患者大約4.5萬人，包括AML、腦膠質瘤、膽管癌、復發/難治性骨髓增生異常綜合征和軟骨肉瘤等；中國每年新確診的PDGFRA外顯子18或KIT突變腫瘤患者也約4.5萬人，且未計入腦膠質瘤患者。隨著檢測手段的提升，上述人群數量今后會更加龐大。

泰吉華®和拓舒沃®作為同類首創藥物，分別于2021年和2022年實現國內獲批上市。經過一年多的市場培育，兩款藥物的可及性與可負擔性已建立起后來者難以比擬的優勢。拓舒沃®在主要目標醫院和DTP（直接面向患者的藥房）中達到100%有售；在前200家目標醫院里，通過與國家質病理控中心合作，檢測流程的標準化和檢測準確性均獲得提升，潛在IDH1突變患者的基因檢測率達到約75%；拓舒沃®被納入接近100項主要商業及政府保險計劃，覆蓋人口數千萬。泰吉華®在80家醫院和DTP中列名，相關基因檢測率達到70%，被列入約90個保險計劃，本月其建議價格獲得進一步調低。

為幫助腫瘤患者得到長期有效的治療，減輕對患者家庭和社會的負擔，提高患者生活質量，多方還共同發起了拓舒沃® “沃潤希望”患者救助項目和泰吉華® “澤泰而安”2.0患者救助項目。

開發創新療法對滿足我國臨床需求缺口極為重要，在國家多部門多層次的鼓勵和支持下，通過創新藥企的努力，相信未來會有更多關鍵性藥物實現國內快速上市。拓舒沃® 和泰吉華®開發腦膠質瘤領域的國內應用，不久之后或有實質性進展。