它使胰島素不能有效地促進葡萄糖進入肌肉、脂肪組織等,從而引起高血糖。近20年來,學術界對代謝綜合征發生機制的認識,強調肥胖是胰島素抵抗主要的驅動力,脂肪組織是胰島素抵抗的決定因素。這是因為脂肪組織釋放游離脂肪酸(FFA),FFA在引發胰島素抵抗中起重要作用。另外,脂肪組織是內分泌器官,分泌許多脂肪因子或脂肪細胞因子,如腫瘤壞死因子等。這些因子在胰島素抵抗,糖、脂代謝紊亂,動脈粥樣硬化發生中起重要作用。脂肪細胞還分泌腎素血管緊張素系統(RAS)的所有組分如血管緊張素Ⅰ和Ⅱ等,這也可能是肥胖與高血壓發生相關的機制。已有的流行病學研究證實,目前,肥胖已成為全球的流行病,而肥胖伴高血壓將是21世紀我們面臨的最大的挑戰。

　　美卡素:一箭雙雕

　　目前上市的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)較多,如氯沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、替米沙坦等。其中替米沙坦(美卡素)在結構上有改進,使其親脂性更強,容易進入組織。因此替米沙坦在體內分布的容量在所有ARB內是最高的。替米沙坦除了是ARB外,還是過氧化體增殖劑活化受體γ(PPARγ)激動劑。PPARγ屬于核受體超家族,調控許多基因(包括糖代謝和脂代謝的基因)的表達。PPARγ是核受體,一定要進入到細胞核內才能發揮作用。PPARγ主要在脂肪細胞表達,在血管壁細胞中也有。PPARγ激動劑被認為是胰島素增敏劑,促進胰島素介導的骨骼肌攝取葡萄糖;使皮下脂肪細胞FFA轉化為甘油三酯,可降低血漿FFA,降低血壓、改善脂質代謝,使甘油三酯水平下降、高密度脂蛋白膽固醇水平上升、大而輕的低密度脂蛋白增加;減輕炎癥,抑制脂肪細胞分泌TNFα,增強脂聯素分泌;在血管壁細胞有抗炎作用,能減輕動脈硬化病變。

　　替米沙坦是唯一在常規治療劑量下即具有PPARγ作用的藥物,而其他ARB雖然也有PPARγ激動劑的作用,但均需要在超過治療劑量許多倍的情況下才能顯示出這一作用(如圖)。

　　另外,替米沙坦與傳統的PPARγ激動劑不同,它僅具有部分PPARγ激動劑的作用,是選擇性的PPARγ調節劑。與傳統的PPARγ激動劑(如吡格列酮等)相比,二者均可以改善葡萄糖、脂肪代謝,但傳統PPARγ可增加體重,并有液體潴留;而替米沙坦則不增加體重,是由于其對受體激動和基因表達的不同效果,另外可阻斷反射性激活RAS引起的鈉水潴留。

　　美卡素,獨特的ARB

　　替米沙坦(美卡素)是ARB但同時是選擇性PPARγ激動劑,對代謝的益處超越了對RAS的阻滯。在JNC7、ESC/ESH和中國高血壓指南中,均將ARB確定為一線降壓藥。鑒于替米沙坦的藥理學特點,ARB中替米沙坦的降壓優勢是:①具有ARB和PPARγ激動劑的雙重機制。②24小時強效、持久、平穩降壓,即使在用藥末期血壓也能得到控制。③有效控制血壓晨峰。一些流行病學資料顯示,心梗、心源性猝死、卒中發生率均以清晨最高。因此控制晨峰血壓非常重要。④替米沙坦因為半衰期長,所以谷峰比值相對較高。有研究顯示,用替米沙坦治療12周后,與安慰劑相比,前者收縮壓谷峰比值為92%,舒張壓谷峰比值為100%。⑤替米沙坦的平滑指數(SI)高。SI可反映24小時血壓變化的情況及藥物降壓的平穩性。2003年J Clin Hyperten報道,研究者薈萃分析了近1500例患者的血壓情況,在四種ARB中替米沙坦的SI最高。

　　總之,替米沙坦降壓的達峰時間為用藥后0.5~1.0小時,因而起效快,降壓迅速;谷峰比值高,接近100%,所以每日1次即可有效降壓;半衰期接近24小時,可以平穩控制用藥末6小時血壓,可以顯著降低清晨心腦血管事件發生的危險。此外,替米沙坦是唯一不經腎臟排泄的ARB,腎臟安全性高。患者對替米沙坦的耐受性好,不良反應發生率與安慰劑類似,使用安全可靠。

　　替米沙坦降壓作用外的其他作用,如對左室肥厚的作用,服用40~80 mg替米沙坦后在3個月時可使左室重量指數(LVMI)進行性下降。用藥12個月時,LVMI下降與基線相比有顯著差異。在腎臟保護方面,用藥3個月,可顯著降低高血壓患者微量白蛋白尿52%,用藥12個月可降低69%。改善膽固醇和脂質水平,與依普羅沙坦相比,替米沙坦用藥12個月可使總膽固醇、LDL-C、甘油三酯均顯著下降。對高血壓合并代謝綜合征患者,在用替米沙坦治療12周時,血糖、空腹胰島素、胰島素抵抗指數變化均有下降。

　　美卡素,肥胖高血壓患者的合理選擇

　　肥胖在代謝綜合征的發生機制中起驅動作用。脂肪細胞通過釋放FFA及細胞因子引起代謝綜合征(包括高血壓、高血糖、血脂紊亂)。因此在治療肥胖者的高血壓時,不能只考慮阻斷RAS,還要考慮降低FFA對代謝的影響。

　　替米沙坦(美卡素)是具有ARB和選擇性PPARγ調節劑雙重作用的降血壓藥。替米沙坦具備降壓的雙重機制和藥理學特點,因而具有強效、長效、平穩降壓的優勢,半衰期達24小時,谷峰比為100%,特別有利于控制晨峰血壓。因此替米沙坦是治療肥胖高血壓患者更為理想的藥物。

（實習編輯：周云霞）