藥物性耳聾是指使用某些藥物治病或人體接觸某些化學制劑所引起的位聽神經系統中毒性損害而產生的聽力下降、眩暈甚至全聾。

藥物性耳聾臨床表現不一, 除耳聾外, 可伴有耳鳴、耳悶、眩暈、共濟失調等, 伴隨癥狀可先于或后于耳聾出現, 由此導致的聽力損失程度差異很大, 重者可致全聾。
 
 
至今已有18 類100 多種藥物被證實對聽力有影響, 每一類致聾藥物機理不盡相同, 有些藥物導致的耳聾是可逆的, 有些則可造成聽力永久性損害。

1 耳毒性藥物的種類及致聾機制

1.1 抗生素類

氨基糖苷類抗生素( aminoglycoside antibiotics, AmAn): 人類對藥物引起聽力下降的研究始于1945 年發現鏈霉素對耳的毒性, 幾乎與它的誕生同時出現。在我國, 由于誤用或濫用AmAn 致聾位于國內藥物致聾的首位, 是最重要、最常見的藥物致聾原因, 并逐漸發展成為導致新生兒先天和后天性耳聾以及成人耳聾的各種致聾因素之首。

AmAn 致聾機制及途徑: ①抑制毛細胞蛋白質合成。②與細胞膜脂質體存在一種特殊的相互作用, 導致鈣離子結合和磷酸化過程發生障礙, 并能抑制多磷酸肌醇而損害細胞膜通透性, 導致毛細胞變性； ③延遲作用。耳毒性損害最初發生于內耳分泌和吸收組織, 經過一段潛伏期, 該組織不能維持內淋巴的平衡, 從而導致毛細胞的延遲損害; ④內耳色素作用。它與某些藥物在內耳的積蓄和代謝有關; ⑤噪聲與AmAn 的聯合作用可以加重藥物對內耳的毒性損害; ⑥自由基致傷效應; ⑦對碳酸酐酶抑制作用, 影響到耳的代謝, 從而產生前庭毒性損害。但是, 急性和慢性耳毒性產生的機制又有所不同, 急性耳毒性是由于鈣離子拮抗和離子通道的阻塞,而慢性耳毒性則被認為形成了有毒的氨基苷藥物代謝。

四環素類: 包括四環素、金霉素、土霉素及半合成四環素類多西環素、美他環素和米諾環素。研究表明,四環素類藥物產生耳毒性劑量依賴性非常明顯。

大環內酯類: 如琥乙紅霉素, 能產生劑量依賴性的、可逆的雙側聽力損害, 通常還伴有耳鳴。

糖肽類抗生素: 如萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧等, 具有一定腎、耳毒性, 可產生劑量依賴性的耳鳴、不可逆的聽力損害。

氟喹諾酮類: 氟喹諾酮類是近年來臨床上廣泛應用的人工合成抗菌藥, 口服或靜脈滴注給藥均見有耳毒性的報道, 經停藥后, 癥狀多見緩解或消失。

β- 內酰胺類: 有資料表明氨芐青霉素、氯唑青霉素、苯乙青霉素、苯丙青霉素等青霉素類以及頭孢氨芐、頭孢唑啉、頭孢拉定等頭孢菌素類也具有耳鳴或聽力減退的不良反應, 尤其對腎功能不良的患者, 但通常停藥后癥狀即可緩解。

其他耳毒性抗生素: 多粘菌素B、多粘菌素E、氯霉素、異煙肼、甲硝唑等在臨床應用時都有產生耳毒性癥狀的報道。

1.2 水楊酸鹽和非甾體類抗炎藥物

如乙酰水楊酸、吲哚美辛, 最常見的耳毒性表現是耳鳴, 停藥后可消失。該類藥物誘發耳毒性的機制是多因素的, 包括內耳及第八顱神經的生化、電生理變化。

1.3 細胞毒性藥物

如順鉑、卡鉑、長春新堿、氮芥、環磷酰胺、甲氨蝶呤、博來霉素等, 該類藥物中順鉑主要損傷耳蝸的外毛細胞, 可產生較高發生率的不可逆的耳聾及短暫或持久的耳鳴, 但順鉑誘發的前庭毒性較為少見。環磷酰胺可引起持久性耳聾, 甲氨蝶呤、卡鉑則具有耳蝸、前庭毒性, 氮芥可引起耳蝸聽覺感受器毛細胞的結構破壞。這些藥物所致耳聾部分可恢復。

1.4 袢利尿劑

如依他尼酸、呋塞米、呋喃苯胺酸、布美他尼等,這類藥所造成的聽力損傷是雙側對稱性, 伴耳鳴, 短期內停藥耳毒性是可逆的, 但在腎功能不全或與氨基糖苷抗生素合用時則很容易生耳毒性, 造成永久性耳聾。這主要是因為氨基糖苷類抗生素與內耳毛細胞膜接觸, 增加了內耳毛細胞的通透性, 而袢利尿劑以較高的濃度進入到細胞內, 引起了毛細胞的損傷。

1.5 抗瘧藥

如磷酸氯喹、奎寧、氯喹、羥氯喹、乙胺嘧啶等, 其耳毒性以耳鳴和耳聾為主, 毒性作用主要在螺旋神經節。短期停藥常可恢復, 若長期大劑量使用可造成不可逆的聽力損失。

1.6 抗霉菌藥物

如灰黃霉素, 長期大劑量使用可導致耳鳴、耳聾,停藥后癥狀多可消失, 致聾機制尚不清楚。

1.7 重金屬

如鉛、汞、砷、鉈、鎘等在用于治療或誤用、誤接觸時有耳鳴、耳聾發生, 嚴重的可導致包括聽力在內的其他神經系統的永久性損害。

1.8 局部麻醉劑

有普魯卡因、利多卡因、丁卡因、可卡因等, 這類藥物可直接經圓窗膜透入內耳而產生毒性作用, 其機制可能與其抑制Na+通道、遞質釋放過程以及膜表面電荷改變有關。

1.9 其他

如丙二醇、酒精、甲醇等藥的溶媒在局部使用時,以及部分抗肝素化制劑(保蘭勃林) 、鉈化物制劑(反應停) 、一氧化氮制品、抗抑郁藥(丙米嗪) 、抗癲癇藥(苯妥英鈉) 、口服避孕藥、甲醛、吸收性明膠海綿等在應用中也有聽力損害的報道。

2 藥物性耳聾產生的原因

2.1 遺傳易感性

如氨基糖苷類抗生素。多數氨基糖苷類抗生素致聾的分子基礎是線粒體DNA A1555G 突變。

線粒體遺傳具有母系遺傳特征, 存在這一突變的個體對氨基糖苷類抗生素高度敏感, 導致臨床上常見的“一針致聾”現象。

2.2 用藥劑量、時間

包括用藥的總量和日劑量。日劑量愈大, 用藥時間愈長, 中毒的機會愈多。

2.3 聯合用藥

如果兩種或兩種以上的耳毒性藥物聯合使用, 發生中毒的機率高。如慶大霉素和呋塞米、慶大霉素和紅霉素聯合應用。

2.4 給藥途徑

椎管內給藥最危險, 其次為靜脈和肌內注射。口服氨基糖苷類抗生素, 正常情況下吸收率很低, 但是當腸粘膜發生炎癥病變, 特別是出血和壞死性腸炎時藥物的吸收量增大, 加之脫水使血藥濃度增高, 內耳外淋巴液中的藥物濃度增加, 就可以損傷內耳的毛細胞;大面積燒傷、胸膜炎、支氣管內投藥, 藥物均可從局部吸收而發生中毒; 當中耳炎時局部滴藥, 藥物也可通過圓窗膜及經中耳血管進入內耳發生中毒。

2.5 通過胎盤

氨基糖苷類抗生素也可經胎盤進入胎兒血循環,引起胎兒耳蝸螺旋器損害, 尤其是在妊娠最初3 個月的妊娠早期更為明顯, 這與機體發育不全、生理病理變化以及身體機能減退有關。

2.6 年齡及機體狀況

資料表明, 幼兒、孕婦及老人較常人具有藥物耳毒性的高風險性; 絕大多數耳毒性藥物經腎臟排泄, 腎功能不良或在用藥過程中腎功能受到損害, 藥物的排泄發生障礙, 可因蓄積而致耳毒作用。

3 藥物性耳聾的治療

藥物性耳聾目前尚無理想的治療方法。藥物中毒性耳聾發生后, 很少能夠恢復。對于兒童抗生素中毒性耳聾, 一般認為治療時機應抓緊在使用抗生素后的半年～1年之內，早期發現、早期治療至關重要。嬰幼兒期代謝活躍、修復能力強等是治療兒童抗生素中毒性耳聾的有利因素。

針對耳毒性抗生素使內耳的毛細胞代謝障礙這一特點，治療多采用改善細胞代謝、供給能量和促進細胞氧化還原的藥物, 如ATP、輔酶A、維生素C、細胞色素C 等, 此外, 還可應用維生素A、維生素B 族、復方丹參等, 在早期可挽救一部分變性的毛細胞, 使其恢復活性。有條件的也可用高壓氧治療。

耳毒性藥物拮抗藥和保護劑的出現曾為藥物性耳聾的防治帶來一線希望, 如磷霉素可減輕氨基糖苷類抗生素的耳毒性; 吲哚美辛、川穹嗪能對抗卡那霉素的耳毒性; 在藥物性耳聾發現初期應用化學性保護劑、自由基清除劑等可以改善耳聾狀況, 使下降的聽力有所提高等, 但相關研究多限于動物實驗, 尚未應用于臨床。

4 藥物性耳聾預防策略

4.1 臨床一線防治措施

4.1.1 合理使用抗生素及其他與人體有關的化學制劑, 嚴格掌握各種致聾藥物的適應證, 除非絕對必需,應避免使用, 需要使用時劑量必須個體化, 并采取一定的保護措施, 如同時應用多聚天門冬氨酸及谷胱甘肽等。

4.1.2 對嬰幼兒、孕婦、老年人、肝腎功能不全患者, 以及原有感音神經性耳聾者應慎用或適當減小劑量, 對有遺傳性耳聾家族史的患者應慎用或不用。

4.1.3 早發現, 早治療。使用過程中每天應注意患者有無耳脹滿感、耳鳴、眩暈、聽力下降、平衡失調、手足或口唇麻木等癥狀, 一旦發生應立即停藥, 并采用神經營養藥、能量制劑、血管擴張劑、腦代謝促進劑等藥物進行對抗治療。

4.1.4 對高危人群、特定人群( 如聽力殘疾人群體、有耳聾家族史、結核病人或明確為線粒體DNA A1555G突變致聾的家系) 在用藥前進行耳聾基因篩查和防聾宣教, 使耳聾患者的親屬正確應用或避免應用耳毒性藥物。

4.2 政府干預措施

4.2.1 大力加強防聾宣傳力度, 建立相應健全法規制度。

4.2.2 規范醫藥市場, 規范藥品名稱。

4.2.3 對耳毒性藥物在包裝顯著位置上予以標示。

4.2.4 加大高效、低毒藥品研制的投入。

4.2.5 給予高科技防聾生物制品的研制、應用以政策、資金扶持。

4.2.6 依托各級殘聯, 建立、完善聾病防治網絡。