中華醫學會第二十八次全國兒科學術大會于 2023 年 10 月 26～29 日在四川省成都成功召開。中華醫學會兒科學分會消化學組組長，浙江大學醫學院附屬兒童醫院消化科江米足教授于 28 日兒科年會感染專場衛星會上，對《雙歧桿菌三聯活菌散/膠囊應用于消化系統疾病的中國專家共識》兒童部分進行講解。益生菌應用時如何進行個體化管理和選擇是臨床醫生經常遇到的問題，在會上江米足教授給予了切實的臨床應用建議與指導。

此外，中國毒理學會藥物毒理與安全性評價專業委員會副主任委員、中國科學院上海藥物研究所宮麗崑教授對利巴韋林氣霧劑的最新安全性研究進行了匯報。研究結果顯示，氣霧劑給藥方式為提高利巴韋林的使用安全性提供了新的可能性。

益生菌在兒童腹瀉疾病中的應用優勢顯著

兒童腹瀉是世界范圍內威脅兒童健康的常見病，全球每年約有 17 億兒童發生腹瀉[1]。兒童感染性腹瀉多發生于 5 歲以下年齡段，全球范圍內每年 5 歲以下兒童約有 52.5 萬例因腹瀉死亡[1]。

為什么腹瀉對兒童健康威脅如此之大？因為兒童腹瀉發病機制復雜[2]（可分為滲透性、分泌性、侵襲性、腸動力相關性），治療兒童腹瀉需要從多方面協同用藥保證內環境穩定、預防和糾正脫水。

中華醫學會兒科學分會消化學組組長江米足教授

江米足教授表示，微生態制劑的使用可能縮短腹瀉病程及住院時間，可酌情選用[3]。根據臨床實踐來看，益生菌治療兒童急性感染腹瀉病的療效是中度的、菌株和劑量依賴性的，特別是對某些病毒導致的水樣腹瀉效果更好[4]。

目前國內使用的益生菌有 20 余種，主要有雙歧桿菌、乳桿菌、酪酸梭菌、布拉氏酵母菌、腸球菌、地衣芽孢桿菌和蠟樣芽孢桿菌等。

那么，臨床上如何正確的選擇益生菌，既避免藥物不合理使用又能獲得良好的療效呢？由于益生菌治療腹瀉呈菌株依賴性，如何尋找合適的菌株是非常重要的。

關于這點，2022 年 4 月發布的《雙歧桿菌三聯活菌散/膠囊應用于消化系統疾病的中國專家共識》[5]提出了系統的專家意見。這是第一個以通用名命名的中國專家共識，旨在使臨床醫師在應用雙歧桿菌三聯活菌散/膠囊治療消化系統疾病時，能進一步了解其適應證、療效、聯合和規范應用等，有助于使更多患者從治療中獲益。

共識涉及雙歧桿菌三聯活菌散/膠囊是指：由長型雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌組成的復方制劑。藥物進入腸道后可協同作用，調節腸道微生態的平衡，發揮有益作用[5]。

一項 Meta 分析納入 23 項前瞻性非 RCT 研究，合計 3,388 例患兒（治療組 1,804 例 vs. 對照組 1,584 例）發現，雙歧桿菌三聯活菌散/膠囊治療輪狀病毒腸炎可提高總體療效，并有效縮短止瀉時間和總治療時間[6]，考慮兒科用藥依從性，益生菌散劑更適合兒童使用。

在治療抗生素相關腹瀉方面，雙歧桿菌三聯活菌散能降低腸黏膜通透性和減少腸液的分泌滲出，從而減輕腹瀉癥狀[7]。在會上，江米足教授也分享了兩篇相關 SCI 論文[8-9]，重點討論了關于益生菌使用的時機與劑量問題。

圖 1 評估益生菌使用時機[8]

目前尚未見報道雙歧桿三聯活菌散/膠囊存在治療相關的嚴重不良反應。雙歧桿菌三聯活菌散/膠囊所含三種活菌菌株，對大部分抗菌藥物皆存在敏感性，臨床使用安全性良好，如果同時使用抗生素，一般建議兩者使用時間要相隔 2 小時[10]。

江米足教授著重強調，雙歧桿菌三聯活菌散/膠囊可能通過長型雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌和糞腸球菌 3 種菌株的協同作用，可用于治療和預防多種消化系統疾病。期待未來能夠通過探索更多、更全面的該制劑相關的臨床研究，以獲得更高水平的證據，為臨床醫師提供參考。

利巴韋林氣霧劑安全性研究又見新進展

利巴韋林是一款使用時間較長的經典廣譜抗病毒藥物[11]，其中利巴韋林氣霧劑獲批適用于病毒性上呼吸道感染,如病毒性鼻炎、咽峽炎、咽結膜熱或口咽部病毒感染。

其作用機理主要包括：利巴韋林單磷酸競爭性抑制次黃嘌呤核苷脫氫酶活性，從而抑制病毒 RNA 的復制；利巴韋林三磷酸可被病毒誤認為 GTP 或 ATP 參與復制，導致病毒基因發生突變；調節免疫功能，打破輔助性 T 細胞平衡，對 Th2 有抑制作用。

利巴韋林作為一款經典的抗病毒藥物，但因利巴韋林在體內消除緩慢，長期口服或注射給藥后，藥物在紅細胞中大量蓄積，可能導致血液系統等不良反應的發生[12]，從而限制了臨床使用的范圍。

而過往的研究發現黏膜給藥可以在局部組織形成較高的藥物濃度的同時保持相對低的血藥濃度。那么利巴韋林氣霧劑是否有望使臨床獲益風險比最大化，成為優化的治療選擇？

宮麗崑教授分享了關于氣霧劑的藥物安全性比較研究。研究分為兩部分：利巴韋林氣霧劑（信韋林®）大鼠 14 天口腔黏膜重復給藥毒性試驗伴隨毒代動力學研究；利巴韋林氣霧劑口腔噴霧給藥大鼠組織分布試驗。實驗將大鼠分為溶媒組（0 mg/kg） 、氣霧低劑量組（6 mg/kg）、氣霧高劑量組（30 mg/kg）、 靜脈組（30 mg/kg）4 組進行對照研究。治療組給與利巴韋林氣霧劑大鼠氣霧劑黏膜給藥 6 mg/kg 和 30 mg/kg，每日 1 次，連續給藥 14 天，并設利巴韋林靜脈給藥 30 mg/kg，比較不同途徑給藥毒性，以及暴露量和組織分布情況。

研究結果顯示：各劑量組的組織病理學檢查均未見明顯與利巴韋林直接相關的異常改變。

氣霧劑口腔黏膜給藥，6 mg/kg（轉化為兒童用藥 18.05 mg 每天的給藥,屬于說明書獲批的兒童每日平均劑量 15～20 mg）和 30 mg/kg（轉化為兒童用藥 90.24 mg 每天的給藥）未見明顯毒性反應；

在 30 mg/kg 劑量下，利巴韋林氣霧劑耐受性良好，僅血液學檢查可見輕微的中性粒細胞計數減少，與溶媒對照組相比未見統計學顯著性差異；未見溶血和貧血等紅系相關改變；

同劑量水平靜脈給藥組動物可見中性粒細胞絕對計數明顯降低，較黏膜給藥組更低；提示氣霧劑口腔黏膜給藥較靜脈給藥的安全風險低。氣霧劑黏膜給藥與靜脈給藥相比，利巴韋林的系統暴露（AUC 和 Cmax）更低；在局部口腔黏膜組織中利巴韋林濃度在黏膜給藥組波動較靜脈給藥組顯著減少，局部濃度維持較好。

宮麗崑教授分享關于氣霧劑的藥物安全性研究

最后，本次衛星會主席中華醫學會兒科學分會感染學組副組長、國家兒童醫學中心復旦大學附屬兒科醫院感染傳染科主任王建設教授在會議總結中，對本次雙歧桿菌三聯活菌散/膠囊在兒童多種消化系統疾病治療規范應用及利巴韋林氣霧劑安全性報告的內容給予了充分肯定，同時期待未來能有更多高水平的證據來支持臨床實踐，為兒童用藥安全保駕護航。

中華醫學會兒科學分會感染學組副組長王建設教授作會議總結

參考文獻

[1]. WHO.Diarrhoeal disease. [EB/OL].[2023-2-05].

[2] . Jay R Thiagarajah, et al. Pathogenesis of acute diarrhea in children. UpToDate, 2023 

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[4]. 中華醫學會兒科學分會, 消化學組《中華兒科雜志》編輯委員會. 中國兒童急性感染性腹瀉病臨床實踐指南. 2016, 54(7): 483-488.

[5]. 中華消化雜志編輯委員會. 雙歧桿菌三聯活菌散/膠囊應用于消化系統疾病的中國專家共識(2021版) [J] . 中華消化雜志, 2022, 42(4) : 224-239. DOI: 10.3760/cma.j.cn311367-20220110-00022.

[6]. 李豪, 楊永志, 武慶斌, 等. 雙歧桿菌三聯活菌制劑治療嬰幼兒輪狀病毒腸炎臨床療效 Meta 分析[J]. 中國實用兒科雜志, 2016, 31(7): 537-541.

[7]. 蔡海芳. 雙歧桿菌三聯活菌散對兒童輪狀病毒性腸炎患者腸道菌群及腸黏膜通透性的影響. 中國微生態學雜志, 2018, 30(04): 434-437.

[8]. Zhong H , Wang X G , Wang J ,et al.Impact of probiotics supplement on the gut microbiota in neonates with antibiotic exposure: an open-label single-center randomized parallel controlled study[J].World Journal of Pediatrics, 2021.

[9]. Wu J, Gan T, Zhang Y, et al. The prophylactic effects of BIFICO on the antibiotic-induced gut dysbiosis and gut microbiota. Gut Pathog, 2020, 12: 41.

[10]. 柯丹紅, 等. 微生態制劑預防新生兒抗生素相關性腹瀉的臨床研究. 中華醫院感染學雜志. 2009, (10): 1211-1213

[11]. Fernandez H , Banks G , Smith R .Ribavirin: A clinical overview[J].European Journal of Epidemiology, 1986, 2(1):1-14.

[12]. 劉勁, 梁玉華. 警惕利巴韋林引起的血液系統不良反應[J]. 中國現代應用藥學, 2008, 25(0z1):678-679.